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Vergleich von Verfahren zur Ableitung gesundheitsbezogener Wirkungsschwellen (Benchmark – NOAEL)

(Laufzeit: 15.06.2002 – 30.06.2003)

Als Ausgangspunkt der toxikologischen Risikoabschätzung von Stoffen wird üblicherweise das „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL, die höchste Dosis, bei der noch keine schädlichen Effekte beobachtet wurden) verwendet. In der Methodendiskussion zur Beurteilung der Wirkungen von Umweltchemikalien auf die menschliche Gesundheit wird jedoch zunehmend die Einbindung der Dosis-Wirkungsfunktion gefordert. Das hierfür in Frage kommende Konzept ist das Benchmark-Verfahren.

Das Benchmark-Verfahren ist ein Vorgehen, das die konventionsartige Vorgabe einer Bezugsgröße (z.B. noch 5% Wirkungen im Tierversuch) als Orientierung für die Begründung von Umweltstandards verlangt. Eine Dosis-Wirkungsfunktion wird anhand der experimentellen Ergebnisse modelliert und bezieht sich auf die Grenze des unteren Vertrauensbereichs der Dosis einer bestimmten Wirkung als Ausgangspunkt der Risikoabschätzung.

Im Rahmen des Aktionsprogramms Umwelt und Gesundheit (APUG) hat das Umweltbundesamt (UBA) eine Studie zum „Vergleich von Verfahren zur Ableitung gesundheitsbezogener Wirkungsschwellen (Benchmark – NOAEL)“ erstellt. In ihr werden zu dem Benchmark-Verfahren Konventionen vorgeschlagen, die die Anwendung vereinheitlichen und somit zur Vergleichbarkeit von Risikoabschätzungen beitragen können.

Zu den methodischen Rahmenbedingungen ergaben sich aus den Erkenntnissen mit der Bearbeitung von Beispielen und aufgrund von theoretischen Überlegungen eine Reihe von vorläufigen Empfehlungen.

Ergebnis

Als Defaultansatz für die Berechnung eines Ausgangspunkts („point of departure“, POD) für die weitere Risikoabschätzung bei dichotomer Datenpräsentation wird die expositionsbedingte Erhöhung einer Inzidenz um 5 % (Benchmark Response, BMR 5 %) als zusätzliches Risiko („additional risk“) vorgeschlagen. Bei kontinuierlicher Datenpräsentation soll das Minimum von zwei Möglichkeiten als BMR gewählt werden: das „relative Risiko“ von 5 % gegenüber dem Mittelwert des nicht belasteten Kontrollkollektivs oder die Veränderung um eine Standardabweichung gegenüber dem Mittelwert im Kontrollkollektiv.

Das niedrigere Ergebnis wird als POD herangezogen, wenn keine konkreten Anhaltspunkte für eine andere Bestimmung vorliegen. Auch soll in der Regel die „Benchmark Dosis Low“ (BMDL, bei einem BMR von 5 %: BMDL05, damit ist der Wert des unteren 95%-Vertrauensbereiches der BMD gemeint) als POD gewählt werden und nicht die Benchmark Dosis (BMD05, damit ist die Dosis gemeint, bei der das Auftreten eines Effektes in Höhe des BMR mit höchster Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist) selbst. Die BMD sollte jedoch berichtet und die Spanne BMD zu BMDL ausgewiesen werden.

Diese und die weiteren Empfehlungen sind als Defaultansatz zu verstehen. D.h. bei entsprechend dargelegter Begründung kann ein abweichendes Vorgehen sinnvoll sein. Alle Regeln stehen zunächst unter dem Vorbehalt, dass mit ihrer Anwendung weitere Erfahrungen über die Praxisnähe und Plausibilität gesammelt werden müssen. Zu einem späteren Zeitpunkt können sie damit bestätigt oder modifiziert werden.

Im Vergleich mit dem NOAEL ergab sich, dass im Durchschnitt weder mit systematischen noch mit großen Abweichungen gerechnet werden muss, wenn vom NOAEL auf die BMDL05 als POD einer Risikoabschätzung gewechselt wird. Wenn jedoch die Daten (z.B. wegen der Dosisstufung in der zu Grunde liegenden Studie oder wegen eines hohen Einflusses der dort gewählten Gruppengröße) aus toxikologischer Sicht als schlecht abgesichert gelten müssen, kann der Unterschied relevant sein. Dies trifft insbesondere auf Studien mit dichotomer Datenpräsentation und wenigen Versuchstieren zu (z.B. nach OECD-Design für subakute Expositionsdauer): bei 4 Dosisgruppen (inklusive Kontrolle) und 5 Tieren pro Geschlecht pro Dosisgruppe kann aus statistischer Sicht ein NOAEL (im Sinne eines nicht signifikanten Unterschiedes zur Kontrolle) auch dann noch vorliegen, wenn 20 bis 40 % der exponierten Individuen Wirkungen zeigten.

Damit ergibt sich tendenziell eine Diskrepanz zu einem BMR von 5% (und damit zu der entsprechenden BMD05 sowie BMDL05); eine BMD20 oder BMD40 wäre jedoch ein unbefriedigender POD. Der Vergleich verdeutlicht die Unsicherheit eines NOAEL bei diesem beschränkten Studiendesign. Sofern für einen NOAEL und für das Benchmark-Verfahren Dosisgruppen zusammengefasst werden können (z.B. aggregierte Analyse beider Geschlechter), reduzieren sich die Diskrepanzen.

Das Forschungsprojekt unterlag einer intensiven fachlichen Qualitätskontrolle: Es gab im Vorfeld ein Fachgespräch zu den Inhalten sowie zur Sondierung eventueller Auftragnehmer, eine begleitende „Kooperationsgruppe“ mit dem Ziel die konsensualen Entscheidungen vorzubereiten und das Benchmark–Verfahren durch Praxisanwendung insbesondere in den sich beteiligenden Behörden zu implementieren und ein Fachgespräch zu den Ergebnissen und Schlussfolgerungen der Studie. Zudem gab es einen regelmäßigen Kontakt zum niederländischen „Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu“. Die Ergebnisse der Diskussionen sind in den Abschlussbericht eingearbeitet.

Die Studie und das abschließende Fachgespräch bestätigen das Benchmark-Verfahren als das in vielen Fällen wissenschaftlich befriedigendere methodische Vorgehen. Es wird eine Erprobungsphase unter den in dem Vorhaben dargestellten Rahmenbedingungen empfohlen. Nach deren Abschluss kann anhand der bis dahin gesammelten Erfahrungen über die Herausgabe eines verbindlicheren Leitfadens zur einheitlichen Anwendung des Benchmark-Verfahrens entschieden werden.

 

Kontakt
Rainer Konietzka
Umweltbundesamt
FG II 3.6 Toxikologie des Trink- und Badebeckenwassers
rainer.konietzk@uba.de

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