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Überprüfung der maßgerechten Übertragung (Scaling) von Schadstoffdosen aus Tierversuchen auf den Menschen (Interspeziesextrapolation)

(Laufzeit: 01.12.2001 – 30.11.2002)

Bei Fehlen geeigneter Humandaten sind tierexperimentelle Daten die wesentliche Basis für die Bewertung von Schadstoffwirkungen. Wenn keine genaueren Kenntnisse vorliegen, erfolgt die Übertragung tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen (Interspeziesextrapolation) üblicherweise mit Hilfe von Extrapolationsfaktoren. Vorhandene Konzepte sehen Extrapolationsfaktoren bis zu 10 vor.

Im Rahmen des Aktionsprogramms Umwelt und Gesundheit (APUG) hat das Umweltbundesamt (UBA) eine Literaturstudie beim Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH (FoBiG) in Auftrag gegeben zur „Überprüfung der maßgerechten Übertragung (Scaling) von Schadstoffdosen aus Tierversuchen auf den Menschen (Interspeziesextrapolation)“.

Die Literaturauswertung untersucht quantitative Unterschiede zwischen Versuchstierspezies und dem Menschen. Anhand der in verschiedenen Datenauswertungen beobachteten Speziesunterschiede wurde geprüft, inwieweit die allometrischen Konzepte (diese beruhen auf dem regelhaften empirisch beobachteten Zusammenhang von anatomischen oder physiologischen Parametern und dem Körpergewicht) des Scaling nach Körpergewicht oder des Scaling nach kalorischem Grundumsatz mit den empirischen Beobachtungen übereinstimmen. Folgende Datensätze mit Angaben zu mehreren Spezies unterschiedlicher Körpergröße wurden ausgewertet: pharmakokinetische Studien, Letaldosen, chronische Studien mit Pflanzenschutzmitteln sowie Angaben zur Toxizität von Zytostatika.

Ergebnis

Die ausgewerteten Daten zeigten eine weitgehende Übereinstimmung mit dem allometrischen Scaling nach kalorischem Grundumsatz. Auf Basis der Auswertungen wird in dem Projekt deswegen vorgeschlagen, in den Fällen, in denen substanzspezifische Kenntnisse zu Speziesunterschieden zwischen dem Menschen und den Versuchstierspezies bezüglich der relevanten Endpunkte nicht vorliegen, das Scaling (Dosisextrapolation Tier Þ Mensch) nach kalorischem Grundumsatz anzuwenden.

Als allgemeines Schema für die Interspeziesextrapolation im Rahmen der regulatorischen Standardsetzung ergibt sich in Abhängigkeit von der Datenlage die in Tabelle 1 dargestellte Prioritätsreihenfolge.

Tabelle 1: Prioritätsreihenfolge für die Interspeziesextrapolation in Abhängigkeit von der Datenlage

1. Priorität: validierte physiologisch basierte pharmakodynamische (PBPD-) und/oder physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK-) Modelle für Mensch und relevante Versuchstierspezies
2. Priorität: substanzspezifische Daten zum Speziesvergleich (toxikokinetische Daten zur inneren Belastung, in vitro-Daten für Mensch und relevante Versuchstierspezies)
3. Priorität: Scaling (Dosisextrapolation) nach kalorischem Grundumsatz und Berücksichtigung der Variabilität der Daten (deterministisch oder als Verteilungsfunktion)

Für die Anwendung des Scalings nach kalorischem Grundumsatz (3. Priorität) wird vorgeschlagen, die systematischen Speziesunterschiede Versuchstier/Mensch durch Anwendung entsprechender Scalingfaktoren zu berücksichtigen. Tabelle 2 gibt Scalingfaktoren an, die anhand von Standardgewichten berechnet wurden. Diese Werte können gerundet oder auch im Einzelfall durch stammspezifische Werte ersetzt werden.

Tabelle 2: Scalingfaktoren Tier/Mensch nach kalorischem Grundumsatz für verschiedene Versuchstierspezies (Berechnung unter Verwendung von Standardgewichten)

  Maus/ Mensch Ratte/Mensch Kaninchen/ Mensch Affe/Mensch Hund/ Mensch
Scaling nach Grundumsatz 7,0 3,8 2,1 1,7 1,6

Zusätzlich sollte die in der Auswertung beobachtete substanzabhängige Streuung der Speziesunterschiede berücksichtigt werden. Dies kann durch die Anwendung eines zusätzlichen deterministischen Faktors geschehen, dessen Höhe und Schutzniveau anhand der Verteilungen der ausgewerteten Daten festgelegt werden kann (Tabelle 3). Die Verknüpfung zwischen beiden Faktoren ist multiplikativ.

Tabelle 3: Faktoren zur Berücksichtigung der Streuung von Speziesunterschieden um den Median

Perzentil Faktor
50-Perzentil (Median) 1
75-Perzentil 2
95-Perzentil 7

Die substanzabhängige Streuung kann auch durch die Verwendung der Verteilungsfunktionen im Rahmen einer probabilistischen Verknüpfung der einzelnen Extrapolationsschritte berücksichtigt werden.

Die Gültigkeit der allometrischen Beziehung zum kalorischen Grundumsatz bedeutet, dass gleiche Expositionskonzentrationen in der Atemluft bei verschiedenen Spezies als äquipotent angesehen werden können. Die Anwendung von Scalingfaktoren entfällt damit bei inhalativer Exposition (bzw., der Scalingfaktor für alle Speziesvergleiche beträgt 1).

Aus der Auswertung verbleiben folgende Unsicherheiten und Grenzen der Anwendung:

 

Literaturhinweis

Der Bericht (FKZ 201 65 202) kann aus der Bibliothek des Umweltbundesamtes, Postfach 33 00 22, 14191 Berlin (Fax: 030/89 03-2154) mit der Bibliotheks-Signatur „UBA-FB 000423“ ausgeliehen werden.

Kontakt
Rainer Konietzka
Umweltbundesamt
FG II 3.6 Toxikologie des Trink- und Badebeckenwassers
rainer.konietzka@uba.de

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